Tứ Đại Danh Bổ 2 là bộ phim được cải biên dựa trên bộ tiểu thuyết lừng danh Tứ Đại Danh Bổ của tác giả Ôn Thụy An, khắc họa chân dung bốn vị bổ đầu nổi tiếng của Thần Hầu phủ là Vô Tình, Thiết Thủ, Lãnh Huyết và Truy Mệnh. Trong quá trình điều tra một vụ án mạng ở ngoài kinh thành, bộ tứ đã tình cờ khám phá ra những manh mối quan trọng liên quan tới một vụ án bí ẩn đã từng xảy ra 12 năm về trước. Và trong khi lần theo những dấu vết đó, họ bỗng phát hiện được sự thật phũ phàng về quá khứ của mình, những sự thật mà họ luôn mong muốn đào sâu chôn chặt, những sự thật mà giờ đây buộc họ phải lựa chọn giữa những hận thù ân oán của quá khứ với cuộc sống tốt đẹp hiện tại ở phủ Thần Hầu. Sau một loạt các cuộc chiến đẫm máu, bí mật dần dần được hé lộ, và trước mắt họ là một sự thật không thể chối cãi: kể cả họ có sống sót được qua cơn giông tố lần này, một trận cuồng phong mới, ác liệt hơn lại bắt đầu manh nha… Cuộc chiến "gió tanh mưa máu" sẽ được mở ra như thế nào? Âm mưu của kẻ địch sau lưng bộ tứ, phía sau án mạng kinh thiên sẽ là gì?